Vývoj farmaceutických prípravkov: Praktický sprievodca zariadením

Vývoj farmaceutických formulácií je jednou z tých disciplín, ktoré na vývojovom diagrame vyzerajú usporiadane a na pracovisku sa cítia inak ako usporiadane. Začnete s cieľovou dávkou, užším zoznamom pomocných látok a profilom rozpúšťania, ktorý niekto prisľúbil klinickému tímu. Keď skončíte, každé skoré rozhodnutie – veľkosť častíc, výber spojiva, cesta granulácie, metóda sušenia – sa zmenilo na nastavenie stroja, krok záznamu šarže a výzvu na čistenie.

Po rokoch strávených budovaním zariadení na manipuláciu s práškom a perorálnych zariadení na pevné dávkovanie pre tímy v každom štádiu od realizovateľnosti až po komerčné dodávky sme si všimli, že najúspešnejšie projekty formulácií nie sú tie s najelegantnejšími receptúrami. Sú to tie, kde bol proces navrhnutý spolu so vzorcom, s prípadným výrobným zariadením od prvého dňa. V tomto článku sa dozviete, ako táto praktická disciplína v skutočnosti vyzerá.

Čo vývoj formulácií v skutočnosti vyžaduje od procesu

Predtým, ako si niekto vyberie granulátor, musí pochopiť samotný materiál. Predformulačná práca odpovedá na otázky, ktoré sa neskôr stanú špecifikáciami zariadenia: Ako tok API? Je súdržný, lepkavý alebo vysoko elektrostatický? Aká je distribúcia veľkosti častíc a ako sa správa pri stlačení? Je hygroskopický, citlivý na teplo, polymorfný alebo citlivý na svetlo? Vyžaduje to obmedzenie kvôli sile alebo toxicite?

Tieto odpovede formujú trasu. Dobre tečúca, vysoko stlačiteľná zmes môže prejsť priamo k priamej kompresii. Zle tečúce API s nízkou hustotou často potrebuje vlhkú granuláciu na vytvorenie hustoty a zlepšenie jednotnosti obsahu. Zmes citlivá na vlhkosť alebo tepelne nestála môže smerovať k suchej granulácii valcovým zhutňovaním. Každá cesta zahŕňa inú postupnosť jednotkových operácií a každá jednotková operácia prináša svoje vlastné premenné, ktoré musia byť neskôr reprodukované vo veľkom rozsahu.

To je dôvod, prečo vyzývame formulátorov, aby považovali výber procesu za súčasť vývoja formulácie a nie za niečo, čo sa stane neskôr. Vzorec, ktorý funguje iba v jednej špecifickej nádobe, pri jednej špecifickej rýchlosti obežného kolesa, v jednom špecifickom laboratóriu, ešte nie je vzorec - je to experiment.

Priraďovanie jednotkových operácií k formulácii

Nižšie uvedená tabuľka je mentálna mapa, ktorú používame v prvých technických diskusiách. Je to zámerne jednoduché, pretože väčšina problémov so zväčšením siaha až do kroku, v ktorom funkcia jednotkovej operácie nebola nikdy jasne definovaná.

Začnite v malom, ale začnite s reprezentatívnym vybavením

Laboratórna práca je miesto, kde sa rodí vzorec, a je to tiež miesto, kde sa potichu vytvára veľa bolesti hlavy. Ak má laboratórny granulátor inú geometriu misky, iný pomer obežného kolesa k miske alebo iný vzor prúdenia vzduchu ako výrobná jednotka, proces „škálovania“ sa môže správať ako úplne nová formulácia.

Našou preferenciou, vyvinutou v rámci mnohých projektov, je udržiavať laboratórne a výrobné zariadenia v rovnakej skupine procesov. Malý stroj na mokrú granuláciu s vymeniteľnou misou umožňuje formulátorovi testovať niekoľko veľkostí misiek a pridaných spojiva v rámci jednej skúšobnej relácie, čo skracuje cestu k funkčnému koncovému bodu.

Laboratórny prístroj na mokrú granuláciu GHL s vymeniteľnou miskou Granulátor v laboratórnom meradle s viacerými vymeniteľnými miskami a kombinovaným miešaním/granuláciou, vhodný na testovanie veľkostí misiek a prídavkov spojiva pred škálovaním postupnosti procesu. Zobraziť produkt →

Pre tímy, ktoré potrebujú vyhodnotiť celú sekvenciu a nie jeden krok, môže kompaktná jednotka na výrobu pevných dávok prenášať materiál cez miešanie, granuláciu, sušenie a triedenie v jednom prepojenom toku. Nie je to náhrada za pilotné zariadenie, ale odpovedá na dôležitú počiatočnú otázku: funguje tento procesný reťazec skutočne s týmto materiálom?

Jednotka na výrobu pevných dávok v modulárnom laboratóriu GFL Modulárna laboratórna jednotka spájajúca mokrú granuláciu, sušenie a ďalšie kroky dávkovania pevnej látky na testovanie, či celý procesný reťazec vyhovuje danému materiálu. Zobraziť produkt →

Rozhovor o zväčšení

Zväčšenie je len zriedka záležitosťou násobenia čísel. Rýchlosť striekania na kilogram materiálu, prietok vzduchu na kilogram, rýchlosť hrotu, objem plnenia a kinetika sušenia sa menia rôznymi rýchlosťami. Mokrá granulácia, ktorá dosiahne svoj konečný bod za štyri minúty v 10-litrovej nádobe, môže vyžadovať veľmi odlišnú stratégiu kontroly v 600-litrovej nádobe, kde sa hmota správa menej ako tekutina a skôr ako súbor interagujúcich zón.

Praktickou odpoveďou je definovať proces skôr jeho výsledkom než jeho nastaveniami. Ak je cieľom špecifická distribúcia veľkosti granúl, hustota a obsah vlhkosti, potom by zariadenie malo byť dostatočne kontrolovateľné, aby opakovane dosahovalo tento cieľ, a dostatočne vybavené prístrojmi, aby bolo možné ukázať, čo sa stalo počas dávky. Toto je myslenie v pozadí usmernení vývoja procesov, ktoré publikujeme pre výrobu pevných dávok, kde na definícii koncového bodu záleží viac ako na pevne stanovenom recepte.

Pomáha tiež klásť nepríjemné otázky včas:

• Na ktorý parameter budeme mieriť – a čo sa stane, ak ho rastlina nemôže dosiahnuť?
• Je krok sušenia obmedzený prenosom tepla, prenosom hmoty alebo toleranciou produktu?
• Bude sa zmes oddeľovať medzi mixérom a tabletovacím lisom?
• Aký je maximálny prijateľný čas dávky pred zmenou materiálu?

Čistenie a kontrola: Plánovanie nikoho nebaví

Čistenie je zvyčajne posledná vec pridaná do časovej osi vývoja a prvá vec, ktorá oneskorí spustenie. Limity zvyškov, štúdie obnovy a validácia čistenia závisia od rozhodnutí o dizajne zariadenia, ktoré boli urobené oveľa skôr: povrchová úprava, mŕtve nohy, odnímateľné časti, odtok vody a či je možné zariadenie vyčistiť na mieste.

V prípade košov, misiek a nádob, ktoré prichádzajú do kontaktu s produktom, je špeciálny umývací systém často rozdielom medzi dvojzmenným čistiacim cyklom a dvadsaťminútovým cyklom. Mobilné čistiace stanice poskytujú menším zariadeniam flexibilitu bez viazanosti na pevnú inštaláciu.

Mobilná čistiaca stanica CIP QWQY pre zariadenia na dávkovanie pevných látok Mobilný systém čistenia na mieste pre pripojenie k mokrým granulátorom a poťahovacím zariadeniam, ktorý ponúka flexibilné automatické čistenie procesných komôr bez pevnej inštalácie. Zobraziť produkt →

Zadržiavanie si zaslúži rovnakú skorú pozornosť. Ak zlúčenina nesie zmysluplné pracovné expozičné pásmo, otázka neznie, či ju má obsahovať, ale kde: na vážiacej stanici, granulátore, vypúšťaní zo sušičky alebo na celej linke. Zodpovedanie tejto otázky počas vývoja je oveľa lacnejšie ako neskoršie dodatočné vybavenie produkčného balíka.

Výber partnera pre vybavenie bez odporúčaní predaja

Väčšina dodávateľov zariadení môže ponúknuť stroj. Menej už vie vysvetliť, prečo konkrétna rýchlosť obežného kolesa, tvar misy alebo dráha prúdenia vzduchu vyhovujú vášmu materiálu. Pri ďalšom hodnotení sa opýtajte na zdôvodnenie výberu dizajnu, vyžiadajte si skúšku s vašou skutočnou formuláciou a nie zmesou placeba a skontrolujte, ako dodávateľ zvláda prechod medzi laboratórnymi výsledkami a výrobnými špecifikáciami.

Na tomto princípe sme postavili náš vlastný prístup: začnite od materiálu a cieľového výstupu, potom postupujte smerom k zariadeniu. Náš rad zariadení na manipuláciu s práškom a dávkovanie pevných látok odráža túto postupnosť, od laboratórnych jednotiek až po kompletné výrobné linky s prenosom, dávkovaním a čistením integrovanými do rovnakej logiky procesu.

Praktické jedlá so sebou

Vývoj formulácií odmeňuje tímy, ktoré s procesom zaobchádzajú ako so súčasťou produktu. Niekoľko zvykov sa zvyčajne vypláca:

1. Charakterizujte materiál pred výberom trasy, nie po prvej neúspešnej várke.
2. Definujte každú operáciu jednotky funkciou, ktorú musí poskytnúť, a potom nastavte parametre, aby túto funkciu slúžili.
3. Vždy, keď je to možné, udržujte laboratórne a výrobné zariadenia v rovnakej skupine procesov.
4. Plánujte čistenie a zadržiavanie počas vývoja, nie počas kvalifikácie inštalácie.
5. Zdokumentujte zdôvodnenie každého kritického parametra, pretože toto zdôvodnenie prežije aj zväčšenie.

Nič z toho nenahrádza dobrú formuláciu. Jednoducho zaisťuje, že veda prežije kontakt s výrobnou podlahou – čo je podľa našich skúseností miesto, kde sú najsľubnejšie formulácie buď potvrdené, alebo v tichosti opustené.